【 文字大小:   】  【 关闭窗口

聚氨基酸材料在药物控释系统中的应用

发布日期:2011-12-21 13:59:00  点击数:1632
汤谷平综述陈启琪审校
(浙江大学药学系药物分析教研室,杭州310031)
摘要 聚氨基酸材料是一类具有良好生物相容性的高分子材料,在控释药物领域有独特的用途。我们就氨基酸材料在控释药物中类型、侧链修饰性、剂型、结构及生物相容性等方面作一简要的综述。
关键词 聚氨基酸修饰性剂型生物相容性
Application of Poly-amino-acid in Drug Controlled Release Systems
Tang Guping  ChenQiqi

( Department of Pharmacy , Zhejiang University, Hangzhou 310031 )

Abstract  Poly-amino-acid is one of the polymers with good biocompatibility. It has a special use in the field of controlledrelease drug. In this article are reviewed the types, modification, dosage forms, structure and biocompatility of poly-amino-acid.
Key words PolVmer-amino-acid ModificationDosageformsBiocompatility
1  引言 
控制释放制剂是国内外学者感兴趣的药物释放系统,包括高分子载体药物、口服疫苗靶向控制释放体系以及多肽或蛋白质药物的高分子释放系统等,对它们的研究已成为药物学、材料学、生物化学等多门交叉学科的前沿课题之一。欧美等发达国家对控释材料的研究十分热烈,聚酯、聚氨基酸、聚磷酸酯、聚酸酐、聚丙烯酰胺及亲水凝胶等均是研究的对象,其中典型的生物相容性材料聚氨基酸就是其中之一。通过同种氨基酸均聚或不同氨基酸共聚制得,将功能性侧链基键入主链,再把药物键合到材料上,或用储存或骨架方式与药物结合,用改变材料的亲疏水性、荷电性和酸碱性等方法来调节药物的扩散速度与材料自身的降解进度。就氨基酸材料而言,其为人体必须,能自行降解、代谢被机体吸收和排泄,具有其他的材料不可比拟的优点。已有聚氨基酸材料用作缝合线材料,人工皮肤等,在药物控释领域已被广泛的应用于计划生育、抗肿瘤等药物。本文就聚氨基酸材料在控释药物中的类型、修饰性、剂型、结构等对聚氨基酸材料进行综述,以阐述聚氨基酸材料在降解药物中的应用作用。
2均聚氨基酸材料
2.1聚谷氨酸材料
早在七十年代初,美国犹它大学Kim领导的课题组就成功地合成了聚谷氨酸材料,用氨基丙醇为侧链基,以共价结合方式将广泛应用于临床的甾体避孕药炔诺酮键入材料,并进行了体外释放及大鼠体内释放试验,用放射免疫的方法测定了炔诺酮含量,其释放时间达300余天。实验结果表明,聚谷氨酸在降解后可降解为单体并不在生物体内滞留。因此,对聚谷氨酸的研究及对该材料的修饰、利用一直受到人们的关注。Hirahayashi[1]等研究显示聚谷氨酸材料可作为环磷酰胺载体用于癌症化疗,小鼠动物实验同时证明半乳糖基(Galactose)键合聚谷氨酸(GAI-PIGA)是一种优良的肝特殊可降解药物载体,其在肝脏病药物中的应用具有前景。另一衍生物2-亚胺-2-甲氧基乙酰硫代半乳糖苷与聚谷氨酸结合是肝靶向药物载体。HashidaMitsuuru[2]则将3-羟丙基接入聚谷氨酸材料上后,将药物Natrexone、3-乙酸-Natrexone、3-乙酸-14-丁二酸Natrexone以共价键结合于材料上,药物的接入率为33.8%,体外释放实验达28 d。Yasuyoshi Miyachi[3]制备了(3-羟丙基)-D-谷氨酸和(3-羟丙基)-L-谷氨酸及共聚物,并用1-氨基乙醇、5-氨基戊醇和1,8-亚辛氨基为交链剂合成了十一种膜材料,对所合成的膜高聚物进行了体外酶解实验(37℃,pH7.4,人造细胞体液pseudo- extra-cellular fluid,PECF),证明其释放降解速率符合Michaelis-Menten释放规律,与酶浓度相关。单达先合成了(2-羟乙基)-聚谷氨酸[4],在乙腈和二甲基甲酰胺混合溶液中,用二环乙基碳二亚胺(DCC)缩水,将炔诺酮3位上的酮肟化后键合于材料上,药物接入率为22.8%,释放曲线符合单指数模型:lg(Y∞-Y):1.686-0.147t (r= 0.99),释放速率常数为K=0.335(days-1)。将药物混悬液注入豚鼠体内,释放15 d,用CSHPLC法在豚鼠尿液中测得药物含量。
2.2聚天冬氨酸
与谷氨酸相比天冬氨酸在结构上少一个亚甲基基团,但在聚合方式上却不尽相同,谷氨酸聚合为不成环聚合,且合成步骤较多,路线较复杂,在合成过程中需用光气等毒性气体。天冬氨酸则简单得多,只需用浓磷酸催化,在180℃真空聚合即可呈酰胺环,用中性、弱酸性、碱性等基团均可开环,而成为多功能性材料。Antoni于1974年报道了一种潜在的血浆替代物α,β-聚-(2-羟乙基)-DL-天冬酰胺(PHEA),并导出了其在水溶液及离子溶液中的Mark-Hawink方程式[5]。而这种替代物经研究后即为一种高分子载体PHEA。德国学者Claudia S.Leopold用聚天冬酰胺载体通过DCC缩合,将结肠药地塞米松( Dexamethasone,DX)地塞米松结合于该材料上[6],材料的分子量为30000,药物的接入率为10%(w/w)。在pH4.5和6.5的经培养的粘膜和肌肉组织液中的降解半衰期分别为114d和2.8d(37℃)。意大利Palermo大学的Gaetano Giammona课题组对聚天冬酰胺材料进行了多年的研究[7],对α,β-聚-(2-羟乙基)-DL-天冬酰胺(PHEA)及α,β-聚(2-胺)-DL-天冬酰胺(PAHy)作了全面的研究,特别是对其物理化学性质,药物键合性方面作了系统的工作,对材料侧链的修饰,制成网状交联材料、水凝胶材料等作了研究,将抗菌药素奥佛林( Ofloxacin)、二氟苯萨( Diflunisal)、萘普生(Naproxen,NAP)、酮布洛芬( Ketoprofen  KPN)、4-氨基-1-β-阿糖呋喃-2-H吡啶酮( Arac),抗炎药(Suprofen)、抗炎药(4-biphenylaceticacid BPAA)、布洛芬(Ibuprofen)、异烟肼(Isoniazid),对所合成的前体药物作了红外光谱、差热分析及X-ray粉末衍射表征,对药物制成不同的剂型,并进行了体外体内释放实验。B.Zore课题组对聚天冬酰胺材料作了系统的研究[8]将多巴( Dopa)键合于PHEA材料上,其所合成的PHEA材料分子量为5.48×104,药物多巴的接入率为17.4%(w/w),将PHEA-L-Dopa前体药物制成微球后,在人造脑脊髓液中做了体外释放实验(pH 6.0)。同时,B.Zore还对聚天冬酰胺作了侧链修饰,5-溴-2-脱氧尿嘧啶甙(5-bromo-2- deoxyuridine,Brdu)键合于修饰材料上,对修饰材料和键合药物作了表征。陈启琪课题组对聚天冬酰胺作了多年的研究[9.10],对长短侧链基的材料及键合药物、不同粒经、不同接药率的前体药物进行了释放实验。键合的药物有18-甲基炔诺酮、炔诺酮、炔诺肟、乙酰水杨酸、布洛芬、萘普生等近二十种。对材料进行了亲疏水性的修饰,制得系列材料。对材料的生物相容性作了测定,对材料在生物体内的运作、代谢作了研究。Peter R. Byron的研究显示α,β-聚-(2-羟乙基)-DL-天冬酰胺对肺具有靶向性,其中侧链基2-羟乙基具有将材料牵引、滞留于肺部的功效[11],故键合肺治疗药以后能在该病灶部位缓慢释放,经标记的氟溴柳胺( Fluorophore)杀菌剂被键合于PHEA材料上,并肺灌注于实验动物小鼠,最大吸收率Vmax约180 μg or 0.027 μmol/h。
2.3聚-L-赖氨酸
除谷氨酸、天冬氨酸外,聚L-赖氨酸( Poly-L-Ly-sme,PLL)也有作研究。PLL带阳电荷,易通过胞饮作用被肿瘤细胞摄取,与抗肿瘤药物5-Fu结合可用于瘤症的治疗。此外,也有PLL与Pt(Ⅱ)键合的报道,用于瘤症化疗[12]。聚L-赖氨酸能直接中和肿瘤细胞表面所携带的负电荷,导致细胞凝聚而显示细胞毒性,动物体内试验也显示出明显的抗肿瘤活性,但这类聚阳子毒性大,一般不直接作为抗肿瘤试剂,而是作为药物载体和免疫佐剂加以研究。Ryser等[13]研究了聚L-赖氨酸-氨甲蝶呤复合物( Methotrexate,MTX)对仓鼠卵巢细胞株CHOWTT和膜转运障碍引起的MTX耐药性变异的活性,发现复合物能增加变异株对MTX的摄取量达200倍,抑制细胞增殖的活性提高了100倍。
3氨基酸共聚材料
氨基酸的化学结构对生物降解性有显著的影响,因此,在二元、三元氨基酸的共聚物中,氨基酸的种类、配比等对共聚物的性质有着十分需要的意义。实验证明聚谷氨酸材料进入生物体内后,可完全降解成单体,且为低毒、无刺激性物质。所以人们着手对聚谷氨酸的结构进行母体修饰改性,以增加其功能性。此外,氨基酸在体内主要以酶解为主,酶对氨基酸的酶解有特异性,多种氨基酸聚合后进入生物体内,为酶解提供了多个酶解点位。故可以调解聚氨基酸中不同氨基酸的比例,调控材料的酶解速率。邓先模等[14]以r-苄基-L-谷氨酸酯(PBIG)的N-羧酸酐为初始物,合成了r-苄基-L-谷氨酸,其用四氢呋哺为溶剂,α-氨基酸直接光气化。r-苄基-L-谷氨酸的产率为95.5%,分子量大于100,000。潘世荣[15]对r-苄基-L-谷氨酸的合成作了改进,采用硫酸催化-真空脱水,光气-苯液相化制备谷氨酸-N-碳酸酐,用苯-二氧六环溶液聚合制得PBLG,产率达95.0%,分子量范围在5-35万范围。红外分析表明,PBLG的构型为α-螺旋型多肽。在此研究基础上,他们制备了亮氨酸-谷氨酸苄酯系列材料,其中亮氨酸在聚合物中的比例分别为0、0.30、0.50、0.70(摩尔比),将18-甲基炔诺酮与材料制成微球进行了体外酶解实验,选择了木瓜蛋白酶、链丝菌蛋白酶、胰酶、胰蛋白酶等对前体药物进行了酶解试验。结果表明谷氨酸的比例高的材料释药速率较快。其后,三元共聚物L-亮氨酸-L-谷氨酸甲酯-L-谷氨酸( PIMGG)聚合而成。试验结果表明,PLMGG有较好的物理性能和成膜性能,是制备缓释药物的理想载体,并作了体外酶解和小鼠体内降解试验,结果表明,共聚物中谷氨酸组分含量越大,其亲水性就越强,植入体内后溶胀比越大,重量保持率越小,生物降解性大[16]。汤谷平[17]合成了天冬氨酸-谷氨酸系列共聚材料,其中天冬氨酸与谷氨酸的反应投料摩尔比分别为9:1、8:2、7:3、6:4、5:5等,对所合成的材料进行了FTIR、DSC、X-Ray及体外酶解试验,对材料的生物相容性及血象作了测定,表明该类材料为无毒材料。有报道表明L-亮氨酸与L-天冬氨酸的共聚物,把材料植入动物皮下后表明,降解速率由材料的亲水性强弱而定,亲水性强,降解速率加快。Colin等[18]采用谷氨酸-酪氨酸的不同配比制成聚合物,作为药物载体,对其毒性、体内分布速率、细胞摄取速率、生物降解速率进行了系统的研究。实验表明谷氨酸含量大的材料生物降解性加快。YouungHunChoiI[19]报道了聚乙烯乙二醇与聚L-赖氨酸接枝共聚物作为DNA基因药物的载体,其中聚L-赖氨酸的分子量为25000,而PEG接枝物的摩尔比分别为5%、10%、25%。Yasuyoshi[20]合成了(3-羟丙基)-天冬酰胺和L-丙氨酸的共聚物,共聚物的组成和序列分布作了测定,用模拟体液的PECF液及木瓜蛋白酶对材料进行降解实验,所有的样品在木瓜蛋白中均有降解,降解速度符合Michaelis-Menten规律,与酶浓度相关。
4聚氨基酸材料的功能性
就目前对聚氨基酸材料的研究来看,除了其为人体必须的氨基酸,生物相容性较好等特点外,氨基酸本身具有多个活性基团点位,不论是均聚或共聚,它都保留着某些活性基团,这些基团为材料的功能化具备了条件,因此,在对聚氨基酸材料的研制中,一方面要寻找氨基酸最佳母体结构配比,另一方面则可对已合成的材料进行功能化。在合成过程中可通过对材料开环或键入功能性基团使所制备的材料具有智能性而更具实际意义。表1列举了在聚氨基酸材料中所使用的各种侧链基团及键合的药物。

1聚氨酸材料中各种侧链基团及键合的药物

Table 1 The properties of side-chain in poly-amino-acid

从侧链基的结构来看,氨基开环形成悬臂(Spacer),将药物经化学处理后,与高分子材料缩合,脱去一小分子物质形成前体药物。一般而言,在药物接入率相同的情况下,侧链基越长,释放越快;由于空间位阻的影响,药物本身的结构也有影响,结构复杂的药物易与长侧链的母体材料结合。在加入氨基丙醇的同时加入适当比例的丙胺,使侧基中既有能键合药物的活性基团,又有调节亲疏水性的基团,故所合成的材料亲疏水性改变,材料在体内的降解速度改变。半乳糖基则为靶向性基团,使材料对肝有靶向性[11]。氨基乙醇[1,2]对肺有靶向性,可成为肺药物的靶向材料。二胺类侧基如丁二胺、乙二胺、1,8-亚辛胺、N-丁二酸、缩水甘油、异丁烯酸、甲基丙烯酸缩水甘油[7]等则被用于网状凝胶材料的胶联剂。
5聚氨基酸材料的释药系统
在聚氨基酸材料的研究中,母体材料的改性、侧链间隔基的修饰都是十分重要的因素,但给药方式也是一个不可忽视的环节,其直接关系到药物的释药速度,生物利用度及有效血药浓度。因此多种给药形式也在研制中。潘仕荣[15]以亮氨酸-谷氨酸苄酯共聚物为载体制备了18-甲基炔诺酮的微球释放系统,微球直径为82.6 ~ 133 μm,体外释放试验显示,释药速率近似与释药时间的1/2次方成止比,释药速率主要取决于微球的球径和扩散系数。Filipoic[18]制备了多巴微球,微球直径为200 - 250μm,ZLipon[21]制备了炔诺酮一聚谷氨酸微球,微球直径为100±80 μm,药物接入率分别为39%和60%,材料的分子量为230 000,体外释放265 d。汤谷平[21]将乙酰水杨酸键合于PHEA后,压制成小棒(Φ3mm×5mm),经消毒后植入小鼠背部皮下,进行体内释放实验,结果表明,以棒状埋植给药在一定程度上可以降低药物的“爆释”现象,由于药物释放过程从外到里逐层释药,加上药物与材料不是以包埋结合而是以化学键的形式结合,在一定程度上阻止了药物与酶或体液的接触,因此棒状剂给药比混悬剂给药缓解了释药速率。刘振华[22]用丁二胺制备了聚DL-天冬酰胺水凝胶,材料在自来水、蒸馏水中有较大的溶胀比,在电解质溶液中及50%的乙醇中溶胀比显著降低,说明该非离子型水凝胶有溶剂组成敏感性,该水凝胶在0. 16mol/l的5-氟尿嘧啶水溶液中有较好的溶胀性能,以浓度计算l.0g凝胶可以包裹2.0g 5-氟尿嘧啶,可望用作抗肿瘤药物5-氟尿嘧啶的缓释材料。Giammona[7]用戍二醛作为胶联剂制备了聚α,β-(2-羟乙基)-DL-天冬酰胺(PHEA)和聚α,β-(2-胺)-DL-天冬酰胺(PHEA)三维网状水凝胶,将4-氨基-1-β-阿糖呋喃-2-(H)吡啶酮作为模犁药物制入上述材料中,在pH 7.4的磷酸缓冲溶液中进行了体外释放,Sprague- Dawley大鼠为实验动物进行了生物相容性评价及体内释放实验。此外,Giammona还用甲基丙烯酸缩水甘油酯为胶链基制成了DMPC脂质体。以BPAA为模型药物。Byron[11]的肺靶向给药方式将经Fluorophore标记的PHEA材料经溶剂溶解后,经喷雾器直接通过一个气管内的插管直接进入呼吸道,喷雾器用一推进器操作。施峰等[15]报道将PLMGG制成缓释药片和缓释胶囊,并对不同药物(18-甲基炔诺酮、黄体酮、5-氟尿嘧啶)和不同共聚物配比(摩尔比为30: 55: 15,30: 45: 25,30: 32: 38)的缓释药片、胶囊进行体外释药研究,结果表明,这些缓释药物装置有很好的缓释作用,稳态后胶囊的释药速率与时间无关,药片的释药速率随时间增长而缓慢减小,释药速率均随药物在释药介质中的溶解度大而增加,随共聚物中谷氨酸的含量增加而增大,药片开始有释药冲击量,稳态后释药速率随时间缓慢减少,与tl/2成正比,适合于要求有释药冲击量的药物如抗肿瘤药物,胶囊的释药速率与时间无关,保持恒速释药,适合于要求定期恒速释药的药物,如避孕类药物。
6氨基酸材料的结构及生物相容性
潘仕荣[15]在研究中曾经用FTR发现Υ-苄基-L-谷氨酸(PIBG)为α-螺旋多肽。在1652cm-1为α-螺旋酰胺基团的特征吸收频率,3289cm-1、1549cm-1、1082cm-1、1120cm-1为α-螺旋酰胺Ⅱ(N—N变形振动),3065为苯环C-H的伸缩振动。Giammona[23]则对聚(2-羟乙基)-DL-天冬酰胺和聚(2-胺)-DL-天冬酰胺在溶液中的形态结构作了分析,用小角X-Ray扫描分析,表明PHEA表现为无规线圈状形态,而PAHy则为直筒状平面结构分布,在一定程度上与β层的球型蛋白相似。这种刚性结构为PAHy制成网状凝胶物提供了可能。他们对PHEA和PAHy材料进行了生物相容性实验,包括急性毒性、亚急性毒性,材料植入动物体内前后动物的体重变化,血象指标(SGPT、SGOT等),PAHy的最大耐受量为4 000mg/Kg。潘仕荣[24]将PLMGG系列材料样片植入小鼠体内后进行了72周的观察,动物的组织宏观观察表明,材料在48周时仍保持圆片状,略有溶胀,由无色透明转化为黄色半透明.周围组织不充血,不水肿。试片外周有成纤维细胞的致密层组成的层包膜。光镜可以看见众多的淋巴细胞、巨噬细胞及不少的浆细胞和噬中性细胞。组织反应处于急性炎症的末期和慢性反应的进行期。2 ~12周包膜增层炎症细胞的密度大为减少,12~48周包膜已明显纤维化。用目前医学上广泛使用的Msi材料进行对照无明显的差异。翁立红等[25]对聚天冬酰胺修饰材料的生物相容性作了检测。组织病理学实验观察得知,在埋植部位早期出现异物反应,第13 d部分小鼠肝组织小血管边出现少量的炎症细胞,34 d后炎症细胞逐渐减少或消失,肝组织细胞的形态和功能基本正常。Domurado[26]将天然葡聚糖和PHEA分别用a-D-甘露糖、β-L-岩藻糖修饰后静脉注入小鼠,实验结果表明PHEA修饰物对血中葡萄糖氧化酶的清除少于葡聚糖的修饰物。
7结语
聚氨基酸材料在控释药物中的应用的研究已相当深入,但由于诸多的原因真正应用于临床的还较少,究其原因有聚合物的生产规模较小,品种规格不全,价格昂贵。从控制制剂的工业化生产来看,要生产无菌、稳定且重复性好的合格产品,需要一套较复杂的制造工艺,并非简单的采用实验室条件下的技术参数。此外,要使生物降解制剂的研究转化为商品,还需要增加基础研究。但可以预见随着控释制剂的不断深入研究,一些薄弱环节逐步完善和克服,聚氨基酸材料在药物控释领域中应用一定有一个极好的前景。
参考文献
1  Hideki H, Makiya N, Yoshinobu T, et al. Development and pharma-cokinetics of galactosylated poly-L-gutamic acid as abiodegradablecarrierfor liver specific  drugdelivery.Pharmaceutiral Research. 1996; 13(6) :880
2  Hoste K, Schacht E, Seymour L. New derivatives of polyglutamic acid asdrug carrier systems. Joumal of Controlled Release, 2000; 64: 53
3  Yasuyosi M,  Kazuyuki J,  Masahit O, etal. Preparation and propertiesof biodegradable copoly( N-hydroxyalkyl-D, L-glutamine ) membranes.European Polymer Joumal, 1999; 35 : 767
4  陈启琪,单达先,陈春华等. 聚 L-谷氨酸-炔诺酮肟酯复合体的制备功能高分子学报, 1994; 7( 1) : 66
5  Antoni G, Neri P, PedersTG.Hydroxynamic properties of a new plas-maexpander:polyhydroxyl-aspartamide. Biopolymers, 1974; 13; 1721
6Claudia SL, David R. In vitro study for the assessment of poly( L-aspar-tic acid) as a drug carrier for colon-specific drug delivery.IntemationalJoumal of Pharmacuetics,1995;126:139
7  Giammona G, Pitarresi C., TomarrhioV,etal. Swellablemicroparticlescontainingsuprofen: evaluation of in vitro release and photochemical behaviour. Joumal of Controlled Release,  1998; 51( 2-3): 249
8ZoreB,MagsingD,KalcicI,etal.Macromolecularprodrugs.V.poly-mer-broxuridine conjugates. Intemational Journal ofPharmaceutics,1995;123:65
9  朱卡琳,汤谷平,陈启琪.HPLC柱切换法对炔诺酮αβ聚(3-羟丙基)-DL-天冬酰胺在兔体内释放炔诺酮的测定.药学学报,1998;33(12):906
10  汤谷平,陈启琪,生物降解性聚(羟丙基,丙基)-DL-天冬酰胺高聚物的合成及表征.生物医学工程学杂志,1997;14(2): 99
11  Peter RB,  ZhuangS,Hirokazu K,et al.Solute absorptionfrom the air-wavs of the isolated rat lung.  Ⅳ.mechanisms of ahsorptionoffluo-rophore-labeled  poly-α,β-[N(2-hydroxyethvl)-DL-aspartamide].Phar-maceuticalResearrh,  1994; 11( 2): 221
12  吕正荣、余家会、卓仁禧等.聚(L-天冬氨酸)衍生物-顺铂结合物的制备及体外细胞毒性研究,高等学校化学学报,1998; 19(5):817
13  RVser P, Shen WC. Conjugation of methotrexate topoly(L-lVsine) as apotential way to overcome drug resistance.  Cancer, 1980; 45: 1207
14  邓先模,Anderson JM.聚-γ-苄酯-L-谷氨酸酯的合成.生物医学工程学杂志,1987; 4(1):8
15  潘仕荣,黄宁芳,林在峰等.聚-γ-苄酯-L-谷氨酸酯合成的改进.生物医学工程学杂志,1990;7( 4):321
16  潘仕荣,施峰,黄宁芳等.白氨酸-谷氨酸甲酯-谷氨酸共聚物的合成研究.生物医学工程学杂志,1997; 14( 2):101
17  汤谷平,陈启琪,孙华渝.生物降解性聚天冬氨酸-谷氨酸共聚物的合成及表征.浙汀医科大学学报,1996; 25( 2):48
18  Colin WP, Paul L,BeverleVJT,etal. Polvcation-DNA complexes for gene delivery: a comparison of thebiopharmaceuticalproperties ofcationic polypeptides and cationiclipids. Joumal of Controlled Release,1998; 53(1-3):289
19  Youung HC, Feng LJ, SeokK,etal. Polyethyleneglycol-grafted poly-L-lysine as polymeric gene carrier. Joumal of Controlled Release,1998; 54: 39
20  Yasuvoshi M, Kazuyuki J,MasahitoO,etal Biodegradable ofcopoly (N-hydroxyethyl-D,L-gutamine)  in vitro.  European Polymer Joumal,1999; 35:607
21  汤谷平,陈启琪,单达先等,乙酰水杨酸-聚天冬酰胺棒状药物体外释放的研究.中国医药工业杂志,1996; 27(3):106
22  刘振华,王键,范昌烈等,αβ-聚-DL-天冬酰胺衍生物水凝胶的合成及其浴胀性能研究,高分子学报,1998;5:562
23 GiammonaG,CarlisiB,CavallaroG,etal.Anewwater-soluble sVn-thetic polymer,αβ-polyasparthydrazide, as potentialplasmaexpanderand drug carrier Joumal  of Controlled  Release, 1994; 29: 63-72
24  潘仕荣,施峰,黄宁芳等.α-氨基酸共聚物的生物降解性研究,中国生物医学工程学报,1993; 12C3): 161
25  翁立红,汤谷平,王斌等,小鼠埋植聚(羟烷基)-DL-天冬酰胺的初步观察,中国医药工业杂志,1999; 30(5); 213
26Domurado M, DomuradoD,Vansteenkiste S,etalGlucose oxidase as atool to study in vivo the interaction of glycosylated polymers with the-mannose receptor of macrophages. Joumal of Controlled Release, 1995;33:115


上一条:聚氨基酸在不对称合成反应中的应用...  
Copyright©Poly-L-leucine|Poly-D-leucine|温州天泉生物科技有限公司 All Rights Reserved.